The Interferon Response Inhibits HIV Particle Production by Induction of TRIM22 Un gène capable de bloquer le virus du SIDA ?

The Interferon Response Inhibits HIV Particle Production by Induction of TRIM22
Stephen D. Barr1*, James R. Smiley1, Frederic D. Bushman2

1 Department of Medical Microbiology and Immunology, University of Alberta, Alberta Institute for Viral Immunology, Edmonton, Alberta, Canada2 Department of Microbiology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America

Abstract
Treatment of human cells with Type 1 interferons restricts HIV replication. Here we report that the tripartite motif protein TRIM22 is a key mediator. We used transcriptional profiling to identify cellular genes that were induced by interferon treatment and identified TRIM22 as one of the most strongly up-regulated genes. We confirmed, as in previous studies, that TRIM22 over-expression inhibited HIV replication. To assess the role of TRIM22 expressed under natural inducing conditions, we compared the effects of interferon in cells depleted for TRIM22 using RNAi and found that HIV particle release was significantly increased in the knockdown, implying that TRIM22 acts as a natural antiviral effector. Further studies showed that TRIM22 inhibited budding of virus-like particles containing Gag only, indicating that Gag was the target of TRIM22. TRIM22 did not block the release of MLV or EIAV Gag particles. Inhibition was associated with diffuse cytoplasmic staining of HIV Gag rather than accumulation at the plasma membrane, suggesting TRIM22 disrupts proper trafficking. Mutational analyses of TRIM22 showed that the catalytic amino acids Cys15 and Cys18 of the RING domain are required for TRIM22 antiviral activity. These data disclose a pathway by which Type 1 interferons obstruct HIV replication.

Author Summary
Interferons are produced by cells in response to challenge by foreign pathogens such as viruses. The molecular mechanisms by which Type I interferons (e.g., IFNβ) inhibit the replication of HIV-1 are not fully clarified. We identified a gene called TRIM22 that belongs to the tripartite motif (TRIM) family that was strongly induced by IFNβ. Using RNA interference to reduce the expression of TRIM22, we showed that TRIM22 is a key mediator of the IFNβ response when expressed at natural levels. We demonstrate that TRIM22 blocks the intracellular trafficking of the viral structural protein Gag to the surface of the cell, and that the antiviral activity of TRIM22 is dependent on two cysteine residues (Cys15 and Cys18) that are critical for the E3 ligase activity of RING-containing proteins. This report describes a mechanism by which Type I interferons block HIV-1 replication.



Un gène capable de bloquer le virus du SIDA
http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/53583.htm

Le 28 février dernier, à Edmonton, une équipe de chercheurs de l'université de l'Alberta a découvert un gène capable de bloquer le VIH et empêcher à son tour le SIDA de se développer. Stéphane Barr, un virologiste moléculaire du Département de Microbiologie Médicale et Immunologie, déclare que son équipe a identifié un gène appelé TRIM22 qui peut bloquer l'infection par le VIH dans une culture cellulaire en empêchant le virus de s'assembler. "Quand nous introduisons ce gène dans les cellules, il empêche l'assemblage du virus VIH," raconte Mr Barr. "Cela signifie que le virus ne peut pas sortir des cellules pour en infecter d'autres, bloquant ainsi la diffusion du virus."



Coupe schématique du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Barr et son équipe a aussi empêché des cellules d'activer le gène TRIM22, provoquant d'un phénomène intéressant: la réponse normale de l'Interféron, une protéine qui coordonne les attaques par des gènes comme TRIM22 contre les infections virales sont devenus inaptes à bloquer l'infection par le VIH. "Cela signifie que TRIM22 est une partie essentielle de la capacité de notre organisme à repousser le VIH. Les résultats sont très intéressants car ils montrent que notre organisme possède un gène qui est capable d'arrêter la diffusion du VIH."

"De nouvelles souches du VIH, résistantes aux traitements, ne cessent d'apparaître, il est donc nécessaire de développer des moyens plus naturels de bloquer le virus. La découverte de ce gène, qui se trouve naturellement dans nos cellules, pourrait ouvrir une nouvelle voie," annonce Mr. Barr "Le gène empêche l'assemblage du virus, l'idée serait de développer à l'avenir des médicaments ou les vaccins qui peuvent imiter les effets de ce gène." "Nous essayons actuellement de calculer pourquoi ce gène ne fonctionne pas chez les personnes infectées par le VIH et s'il y a une façon d'activer ce gène chez ces individus," a-t-il ajouté. "Nous espérons que notre recherche mènera à la conception de nouveaux médicaments, ou vaccins, qui pourront interrompre la transmission de personne-à-personne du VIH et la diffusion du virus dans un même organisme, nous allons aussi commencer à examiner la capacité du gène de combattre d'autres virus."

Les découvertes de l'équipe de M. Barr sont publiées dans The Public Library of Sciences Pathogens.


Source: BE Canada numéro 332 (18/03/2008) - Ambassade de France au Canada / ADIT - http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/53583.htm